（转载）RNA表观遗传学开创者何川

何川，RNA表观遗传学开创者。早年毕业于中国科技大学，2000年获麻省理工学院博士学位，2000到2002年在哈佛大学作博士后研究，2002年至今执教芝加哥大学化学系, 是芝加哥大学生物物理动态研究所主任, 北京大学合成与功能生物分子中心主任。

目前主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、表观遗传学、分子生物学、生物无机化学、以及基因组学等方面研究。

【他的观点】

1.科学研究中最难的，是找一个真正有意义的问题。

2.RNA表观遗传学“淘金热”的说法有些急功近利。这个领域要真正作深、搞清楚机理，还须要5—10年。

3.新的增加点来自“交叉”。

 

【正文】

“若是你不作得很杂的话，有时候机会就错失了。机会不是掉在你头上的，是你去努力耕耘的。”RNA表观遗传学的开创者、将来科学大奖科学委员会委员、美国芝加哥大学教授何川，如今忙得一刻也停不下来。

2011年，何川开创的RNA表观遗传学刷新了人类对基因表达的认知。如今，何川和他的团队正在探索RNA表观遗传背后的机理，以及如何把研究成果用在癌症治疗、植物性能改善等诸多领域。

目前，这一领域的研究在飞速发展，甚至引起了科学的“淘金热”。“在美国和欧洲，已经有三家公司在针对何川的研究组发现的酶研制新药。”何川告诉网易科技，两三年前他在欧洲的分子生物学大会上组织的讨论还只有30—40人参加，今年再去欧洲的大学开会，会场的人数已经超过200人。

不同凡响的是，何川是在多个研究领域的不断切换中找到这一具备开创性的研究课题的。这不一样于许多成功故事中的“专一”。

找到真正有意义的问题

这其中的逻辑，何川向网易科技解释：“我一直想找一个本身比较适合的领域，最重要的是可以有长期的影响力。而这其中最难的是——找一个真正有意义的问题。”

“这不是一个年轻人很容易能作到的，这是一个很是难的问题。”何川告诉网易科技，为了找到这个问题，他的研究前后切换了几个专业领域：化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学、分子生物学、生物无机化学、结构生物学、微生物学以及基因组学。

最后，他进入到表观遗传学。何川解释：“由于我自己是作化学出身的，并且我作的主要是偏合成化学，因此我对化学分子的机理这方面是有优点的。进入到生物学里面作化学修饰对我来说颇有优点。”

另外一方面，他补充解释：“生命科学是一个动态的。这个动态不少时候是经过动态的化学修饰来调控的。因此在作这个的时候，我进入到表观遗传学，对我挺适合的。”

2011年，何川的团队首次发现，在一种酶的做用下，RNA甲基化是可逆的，这代表，基于RNA的基因调控系统存在。

这一结论，颠覆了人类对基因表达的认知。分子生物学最核心的规则，即分子生物学中心法则认为，遗传信息是从DNA传递到mRNA，再传递到蛋白质中的。所以，许多科学家认为mRNA只不过是一个传递者，将细胞核中编码的遗传信息送往细胞质中的蛋白质工厂。这也是不多有研究者关注mRNA修饰的缘由之一。

“淘金热”太急功近利

此后，这一领域的研究可谓“一发而不可收拾”。

如今，在顶级的学术刊物上，每周都有几篇相关的论文发表。在百度上搜索，能够发现大量写表观遗传学“淘金热”集中在RNA领域的文章。

不过，何川认为“淘金热”这个说法有些急功近利。他认为在这个新的领域中确实容易有不少新的发现，可是要真正作深、搞清楚机理，还须要5—10年。

如今，顶级学术刊物上的文章，大部分还在“描述”阶段。何川告诉网易科技，看到的文章不少在讲发现RNA甲基化在各个领域有重要做用，好比免疫学、好比造血细胞里等等。

“我本身的实验室是但愿把一些基础原则整理出来。这个东西究竟是怎么调控的，和接下来一系列在疾病里面的发病机理。”何川告诉网易科技，同时他透露，其实在植物、农做物里面，在北大已经有很是了不得的成果。

“我但愿明年可以发表出来。就是说在广阔的领域里头究竟是怎么回事儿，它的普适的机理是怎么回事儿。我以为还须要时间。”他补充说。

此外，何川但愿这个领域的研究可以在实际中真正发挥做用，因此他的团队还在几个应用方向上进行探索。好比，他们但愿可以研究出治疗癌症的小分子药物，还但愿可以用相关原理调控植物的性能，如抗旱、防风沙、增产等。

创新点来自“交叉”

交叉领域一直是科研发展的热点，由于不一样学科的碰撞能够产生新的想法。

在生命科学领域，除何川以外，还有更多的科学家在交叉领域中取得了突破性的研究成果。哈佛大学化学与生物系终身教授谢晓亮，华裔生物物理学家，美国国家科学院院士庄小威都是典型表明。

让何川很诧异的是，今年他参加的几个国际会议，都看到中国大牛级的院士出现。“这彻底不是他们的领域。他们很是的忙，去了那儿3-5天，就坐在底下开会。为何？由于他就想了解一个新的领域。”他告诉网易科技。

“这样的事，我今年就遇见两起。”何川表示，“我这说明你们意识到，新的增加点是经过‘交叉’。不可是年轻人，连这么功成名就的人也有这种意识。我以为这个对国内的风气影响很是好，国内生命科学的风气愈来愈好了。”

如下为采访实录：（略经编辑）

网易科技：您在化学、生物学、微生物学、生物无机化学、分子生物学、结构生物学这些领域都有所研究，为何会涉及这么多领域？

何川：很大的一个缘由是由于我是化学出身的，PHD化学。博士后的时候，我想作得更交叉一点，我就作了生物化学。而后我开始作教授的时候、作助教的时候，我开始作化学，而后作结构生物学、作微生物学，最后作到表观遗传学，主要就是在分子生物学、细胞生物学。

我以为对我来说，它多是一个……就是今天咱们一直在讲的这件事儿，就是对我来说，不是很幸运的一个结果。我一直想找一个本身比较适合的领域，最重要的是可以有很长的long lasting的impact，很长的影响力的。可是我就不是太幸运，我作了十多年，就一直在找这个领域。可能一直到2008年、2009年、2010年的时候才真正地以为在这个领域，我应该一直接着作下去。

网易科技：回过头来看，您怎么看这段经历？作科学研究会不会有人强调专一，认为只有这样才能作出成就。你最初会不会有担忧？

何川：你这个问题问得很是好，这两个是一个辩证的关系。可是你若是不专一的话，你无法把这个科研作好的。可是今天下午我记得李凯老师也说过，其实作科研最重要的一个问题是找到一个真正有意义的问题，而后去作下去。可是你要去找到一个真正有意义的问题，这不是一个年轻人很容易能作到的，这是一个很是难的问题。找什么问题值得你作，这是最难的。找到了，而后你作下去。这二者，我想是结合的，不矛盾。

可是若是你作的问题没有那么大的意义的话，那你首先就……你的问题的层次，比如我想作一个阿里巴巴和我想作一个小区的网，这两个的意义仍是不同的。

何川：我想其实在商业界、其余界，可能也同样。就是你要找到你的identity，你本身为何跟别人不同，你作的东西。若是你作的东西，别人也能作，或者你作的东西，别人也想到了，你就没多大的……

网易科技：您主要的研究领域是“表观遗传学”，能否用通俗的语言为你们介绍一下？

何川：这个介绍背景可能要稍微长一点，首先得给各位介绍一下表观遗传学是什么东西。这实际上是一个很简单的问题。就是如今咱们每个人都是从一个受精卵来的，可是咱们大概有几十万亿的细胞，200多种不一样的细胞形态，鼻子、眼睛、肝、肺、肾，这些都不同。可是咱们都是从一个受精卵来的，那就决定了咱们基本上绝大多数的细胞，并非全部的，绝大多数的细胞的DNA的编码是同样的。

同样的DNA的编码怎么到最后发展成了彻底不同的细胞形态呢？这个问题怎么去解决？这个问题实际上就从受精卵开始向不一样的器官细胞形态发育的过程当中，它虽然DNA的序列没有改变，可是在DNA上有大概几千万个化学修饰。把DNA包裹起来的组蛋白上也有各类各样的化学修饰。这个化学修饰的改变很大程度上致使了细胞形态的不同。

如今在海外生命科学界挺注重的，如今你们想作的一件事儿就是，人体的每个细胞到底有什么不一样。咱们每个细胞很大的一个不一样固然是蛋白表达、RNA不同，虽然细胞的DNA的编码是同样的，可是它DNA上面的修饰和组蛋白修饰不同。这个不一样致使了细胞个体性的不同和细胞之间的差别。表观遗传学在决定这个差别上有很大做用， 是基因表达调控的一个重要方式。

在过去几十年，在DNA上的表观遗传学，在组蛋白上的表观遗传学，作的人很是得多，能够说跟干细胞，这两个是在生物学里面最有影响力的领域。咱们提出来，就是除了DNA和蛋白质，信使RNA，叫mRNA。像今天施一公作的剪接，就是怎么样去从pre-mRNA到成熟的信使RNA中间的一个过程。

在信使RNA上，有大量的化学修饰。咱们以为这些化学修饰也决定了每一个细胞的表型， 也调控基因表达。这是咱们提出来的概念。这个概念一开始并无被接受，直到咱们找到了第一个可逆的酶，就是信使RNA上一系列的甲基化能够被可逆。而后从这个概念提出来，和发现了这个酶以后，基本上就成长起来一个新的领域，就应该是在生物界里面一个全新的领域。

咱们如今发现这个领域基本上覆盖了你们能够想到的生物界的方方面面，你是作脑科学也好，认知也好，作癌症也好，作干细胞也好，作造血细胞也好，作Immunology，全部的这些，由于它是一个基本的对基因调控的机制。若是没有这个机制的话，那基本上不少的干细胞就无法分化成成熟的细胞。

同时在最近几年，接下来几年，你们会发现不少的人类的疾病，像癌症，有一部分是由于信使RNA上可逆性的修饰紊乱了，致使癌症的。我说的可能比较专业一点。

网易科技：您最初是怎么在更换不少研究领域的过程当中找到这个领域的？

何川：由于我自己是作化学出身的，并且我作的可能主要是偏合成化学，因此我对化学分子的机理这方面是有优点的。进入到生物学里面作化学修饰对我来说颇有优点。而如今生命科学是动态的。这个动态不少时候是经过动态的化学修饰来调控的。因此我在作这个的时候，我进入到表观遗传学，我以为对我挺适合的。

而后通过一两年、两三年的探索，和个人同事提出了RNA的表观遗传学。而后接下来就一发不可收拾了。

对。咱们以为咱们基本上开辟了一个新的生物学的领域，这个领域仍是很新。其实我才在欧洲开了两个会，还去了一个研究所，有一个是在德国开的会。在两到三年前，咱们在欧洲的一个分子生物学大会上组织了一个session，那时候也就三、4十我的。这会去开这个会，就在一个大学里开会，就有200多人。这个领域迅速地在膨胀，膨胀得很是快。

网易科技：当您刚刚接触这个问题的时候，其实没有获得不少的承认，有没有想过要放弃？为何要坚持作？

何川：这个可能对作科研的年轻的科研工做者，其实……由于你进入到一个新的领域去提出一个新的概念，这事自己是一个挑战，不被承认实际上是正常的。若是你立刻就被承认了，那证实你作的事儿可能也就是你们能够想到的。我以为这是一个好事儿。到如今还有一些很资深的人对这个概念不是很承认。这个是很正常的。

我以为经过把这个领域推进起来，而后让实验来讲明这些事情。头两三年，咱们是2008年、2009年开始作的。第一篇真正，我以为基本上奠基这个领域的文章是2011年发的。在2014年、2015年的时候，这个领域开始活跃了。2016年、2017年的时候，就像井喷式地爆发了。晓东老师说我最近在作风口上的领域。我说这就是从我开始的，我没跳进去。

网易科技：这个领域如今被认为正在经历“淘金热”，您是怎么看的？确实是这样吗？

何川：我以为这个词用得不是太好，有点急功近利。我以为咱们知道的还不多。由于你们忽然间一下眼界开了，一个新的东西就很容易挖到东西。可是真正要作得深的话，我以为可能还要有5-10年，真正去搞清楚是怎么回事儿。

网易科技：目前这个领域的研究进展到什么程度？

何川：我以为如今你们在看这个领域，如今基本上在最高的科学杂志上，基本上每几周就有文章。这些研究很是有意义，可是它们基本上仍是说，哦，我这个RNA甲基化在T cell，在免疫学里面是有用的，我这个在造血细胞里也是有用的。就是在不一样的领域里发现它有很重要的做用，若是没有RNA甲基化， 造血细胞就造不了了，免疫细胞就无法成熟了等等。还在一个description的阶段。

我本身的实验室是但愿把一些基础原则整理出来。这个东西究竟是怎么调控的，和接下来一系列在疾病里面做用。其实在植物方向，咱们在北大有很是了不得的结果，我但愿明年可以发表出来。就是说在广阔的生命领域里头究竟是怎么回事儿，它的general的机理是怎么回事儿。我以为还须要时间。

网易科技：目前这个领域的应用，到了什么程度？

何川：这个在美国跟欧洲已经有……虽然这个领域才5年，真正火起来二、3年，已经有一家，立刻还有两家，已经三家制药公司成立了，专门针对咱们发现的这些酶来探索药物。基本上投资都在几千万美圆第一期这个level。若是工业界、投资界已经跳进来的话，到应用的时间会缩短。

我想你们已经基本承认了，RNA甲基化对人的健康是很重要的，对癌症是一个很是重要的方向。糖尿病也有在作，国内也有人在作。在癌症免疫上，我以为也颇有前景。而后在植物上的前景也很是大。再过一年，你们能够看见一些很是振奋的结果。

网易科技：这个领域将来的发展趋势如何？

何川：我本身在作的是基础的研究，我想搞清楚RNA表观遗传方面最基本的原理，它控制细胞的分化和成长究竟是怎么样作到的。咱们觉得咱们understand了，咱们提出了一个原理，的确是有。如今不少发的文章都引用咱们提出来的原理。可是咱们后来发现还有更深一层的原理，咱们须要去搞清楚。我作任何东西都但愿有实际效应，这也是为何我立刻就开始作疾病了。我如今本身及合做作好几种癌症，我也很是但愿能有小分子药物产生，至少来帮助癌症患者。第三点，我我的对植物方面很是看好。我主要在跟北京大学的贾桂芳（音）老师，她是之前在我实验室作博士后的时候发现了第一个RNA甲基化的可逆酶的。她回到北大，而后咱们一块儿合做，在植物上在作RNA甲基化。

我以为若是咱们可以真正去调控植物的各方面的性质的话，这个意义仍是很是大的。比如它若是能抗旱的话，咱们是否是能在沙漠里面作绿化，能不能防风沙啊，增产啊。我以为方向仍是蛮多的。

何川：这多是我实验室的一方面。我还作一些其余的。我在DNA的甲基化也可能算一个小权威吧。可是由于DNA的甲基化已经作了不少年了，我开玩笑，我是打工的，我是帮他们作的。可是咱们最近也有本身新的东西，作的很新的哺乳动物里面的新的甲基化。从2015年，施扬教授的实验室，中科院的王大华实验室和个人实验室，咱们三个实验室同时发现了DNA甲基化的一个新的类型。

我也作不少的基因组学的方法。我相对作得比较杂。由于我以为若是你不作得很杂的话，有时候机会就错失了。机会不是掉在你头上的，是你去make efforts获得的。

网易科技：对目前交叉学科产生大量创新的趋势，您怎么看？

何川：像今天Robin李彦宏说的，交叉科学其实一直是科研发展的一个热点。交叉科学可以经过交叉产生新的想法和思想的碰撞。其实你看像咱们生命科学委员会里面，有两我的是作交叉的，一个是谢晓亮老师，一个是我。另外三位是比较正统的生命科学。我以为这挺好的。在国内也好，在海外也好，交叉科学很是重要。

 

 

我很诧异的是，我今年在国外开了几个会，看见了好几个中国的生命科学院院士，大牛级的，这彻底不是他们的领域。他们很是的忙。他去呆了3-5天，就坐在底下开会。为何？由于他想去了解一个新的领域。上个礼拜，我还遇见一个。那是个人领域，200多我的，他就认识两我的，其中一我的仍是我。

我说“你怎么在这儿啊”？我以为这是很是好的一件事。我今年就遇见两起。我以为就是一个趋势。你们意识到新的增加点是经过交叉。不可是年轻人，连功成名就的也有这种意识。我以为这个对国内的风气很是好。国内生命科学的风气愈来愈好。