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Background: 胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)是罕见的肿瘤,可以表现出激素过量产生的症状。我们评估了PNETs的发病率,预后和时间趋势。
Patients and methods: 我们分析了从1973年至2000年在监测,流行病学和最终结果数据库中登记的所有PNET病例。计算了年龄校正的发病率和生存率,并评估了随时间变化的生存趋势。
Results: 我们确定了1483个PNET案例。 每1 000 000的年粗发病率女性为1.8,男性为2.6,随年龄增长而增加。研究期间发病率增加。大多数患者(90.8%)有非功能性肿瘤。晚期, 高分级和年龄是生存糟糕的最强预测指标。 在单因素和多因素分析中,功能性肿瘤患者的结局好于非功能性肿瘤患者(P = 0.004)。 生存时间在1973年至2000年期间增加。在时间段中诊断的阶段或年龄分布没有差异。
Conclusion: PNET是罕见的肿瘤,但发病率可能会增加。年龄,分级,分期和功能状态预测PNET患者的生存期。 随着时间的推移,生存率有所提高,但这并不能通过早期诊断或阶段性迁移来解释。
Introduction
胰腺神经内分泌肿瘤(PNETs)是罕见的神经内分泌肿瘤,据报道来自欧洲和亚洲的基于人群的研究报道每年发生率<1/10万人[1-7]。尸检研究表明,这些肿瘤更常见,在进行尸检的患者中为0.8%至10%,表明人们经常怀有无症状的PNET [8,9]。PNET通常被称为胰岛细胞瘤,胰腺内分泌肿瘤或胰岛细胞癌,被认为是由外分泌胰腺内的多能细胞产生的,占所有胰腺肿瘤的<2%[5,10]。PNET可能会产生激素,如胰岛素,胃泌素,胰高血糖素,血管活性肠肽(VIP)和生长抑素,尽管并不是所有产生激素的PNET都会引起与激素过度产生有关的症状。许多临床医生认为分泌过量激素而不导致激素过量生成症状的PNET为非功能性(nonfunctional)。不幸的是,功能性和非功能性PNETs没有普遍接受的定义。PNETs的治疗主要是手术切除局部疾病和选择转移性疾病的患者。 虽然生长抑素类似物已被证明在改善激素过量产生症状方面非常有效,但对于晚期疾病的全身治疗选择仍然有限。
PNET在美国的发病率目前尚不清楚,但以前的研究表明,它每年低于1/10万[5,6]。关于PNET患者的生存期和预后预测因子的信息有限,主要来源于单中心手术系列,可能无法准确反映PNET患者的一般人群。我们研究的目的是提供PNET流行病学和预后的见解,并评估过去三十年来使用基于人群的注册表的生存率趋势。目前,监测,流行病学和最终结果(SEER)登记处收集有关癌症发病率和存活率的信息,这些癌症发病率和存活率来自覆盖美国人口26%的基于人群的癌症登记处,这是SEER登记处早期(1973-1975)的9.5%增加,因为SEER中包括的地区数量增加。 SEER的覆盖范围目前涵盖美国的不同人群,其中包括23%的非洲裔美国人,40%的西班牙裔美国人,42%的美洲印第安人和阿拉斯加原住民,53%的亚洲人以及70%的夏威夷/太平洋岛民[11]。
Patients and methods
从1973年1月至2000年12月诊断的PNET病例来自SEER计划的13个基于人群的癌症登记处[12]。请注意,并非所有登记处于1973年开始收集癌症病例。地形编码(国际癌症疾病分类,第3版,ICD-O-3:C250,C251,C252,C253,C254,C257,C258,和C259)和组织学代码(8150,8151,8152,8153,8155,8240,8241和8246)被用于识别病例。分析中包括所有分级的肿瘤。组织学分级以1(高度分化的肿瘤)至4(低分化或间变性肿瘤)的等级报道。关于肿瘤分级的信息是通过向SEER计划报告的个体机构获得的,并且在这些参与机构(participant sites)中没有标准化。排除在十二指肠出现的肿瘤。为了本研究的目的,肿瘤的功能由组织学代码定义为功能性的(8151,8152,8153,8155)或非功能性的(8150,8240,8241,8246),因为SEER数据库没有提供关于症状的信息。我们包括胰腺的类癌和肠嗜铬瘤(组织学代码8240-8242)和胰腺的神经内分泌癌(8246)以捕获所有神经内分泌胰腺肿瘤。SEER没有注册胰岛素瘤,除非它们表现出局部晚期或转移性疾病的恶性行为,因此排除良性胰岛素瘤。肿瘤混合组织学如腺癌和非典型类癌瘤也被排除在外。根据SEER使用的分期系统报告肿瘤分期。如果肿瘤局限于胰腺,肿瘤被认为是局限性的,如果延伸进入邻近器官或转移至区域淋巴结则是区域性的,并且如果存在到其他器官的转移则是远离性的(distant)。
发病率计算为每1 000 000人年新发病例的数量,调整到2000年美国人口的年龄。数据来自最初的9个SEER注册管理机构。发病率使用SEER * Stat 6.1.4软件计算[12]。 发病率(总体和性别)被建模为诊断年的线性函数。
使用卡方统计量对功能状态和其他因素[例如,性别,手术(是/否),诊断阶段,种族,年龄和诊断四分位数]之间的差异进行了调查。
生存定义为从诊断日期到死亡日期(如果知道)或最后一次随访(上一次活动日期或2000年12月31日)之间的月数。绘制Kaplan-Meier曲线和计算对数秩统计以检测各种因素(性别,种族,阶段,手术,年龄和诊断三分位数年)的生存曲线之间的差异。使用多变量Cox回归模型估计性别,年龄,种族,阶段和功能状态的风险比[13]。所有统计分析均使用SAS版本9(SAS Institute Inc.,Cary,NC)。
Results
Patient characteristics
我们在1973-2000年期间确定了1483名年龄在18岁或以上的患有PNET的患者(表1)。 男性占优势,其中男性819人(55.2%)和女性664人(44.8%)。 大多数PNETs(N=1346,90.8%)是非功能性肿瘤,37例(2.5%)是恶性胰岛素瘤,100例(6.7%)是胰岛素瘤以外的恶性功能性肿瘤。有63个胃泌素瘤(4.2%), 23种胰高血糖素瘤(1.6%)和14种VIPomas(0.9%)。没有登记生长抑素瘤病例。患者的平均年龄为58.5岁(标准差:14.9,范围19-95岁)。有功能性肿瘤的患者在诊断时比非功能性肿瘤患者(平均年龄55.2岁与58.8岁,P=0.006)更年轻。绝大多数患者为白人(84.3%),黑人占9.4%,亚洲人占4.7%。
大多数患者(88.3%)有单发原发肿瘤,而11.7%有两个或更多肿瘤。 有关肿瘤分级的信息仅适用于311例患者(21.0%)。 其中88例(28.3%)分化良好(1级),其中77例(24.8%),106例(34.1%)和40例(12.9%)分别为2级,3级和4级肿瘤。
大多数患者在诊断时具有转移性(60.2%)或局部晚期(20.7%)肿瘤。有119例(8.0%)丢失了分级信息。通过分析所有含肿瘤分级信息的病人(87.0%和88.1%,P=0.72)发现功能性肿瘤患者与无功能性肿瘤患者一样可能出现转移性和局部晚期肿瘤。
Survival and prognostic factors
所有病例的中位总生存期(OS)为28个月(范围0-346个月),生存率与诊断阶段密切相关(P <0.001)(表3和4)。单因素分析显示功能性肿瘤患者存活时间长于非功能性肿瘤患者,其中功能性肿瘤的中位OS为54个月,非功能性肿瘤为26个月(P < 0.001)(表3和表4,图1)。对于功能性PNET和非功能性PNET 5年和10年OS分别为47.6%和31.3%与33.7%和7.0%。表4显示了我们患者的预后预测因子。诊断和分期的年龄与单因素分析的生存率密切相关(两者P < 0.001)。男性在单因素分析中预测生存时间缩短(男性和女性的中位OS分别为24个月和35个月,P = 0.011)。更高的等级也预测了更差的生存率(P < 0.001)。生存分析将1级和2级肿瘤与3级和4级肿瘤进行分组,因为1级与2级和3级与4级之间的存活率没有显着差异。对于肿瘤为1级或2级的患者,中位OS为51个月,对于未分级的肿瘤患者为30个月,对于3或4级肿瘤患者为7.5个月(P < 0.001)。
有多个初选不能预测单因素分析(P = 0.30)和种族(P = 0.52)的生存率。当黑人与白人比较时,前者的中位OS稍长,但差异不显着(32个月vs 29个月,P = 0.52)。有关手术治疗的信息仅适用于1998 - 2000年,限于307例(20.7%)。手术组的中位OS为58个月,而没有手术组的中位OS为15个月(P < 0.001)。
我们进行了包括阶段,诊断年龄,性别,功能状态,分级,种族(白人与非白人)和诊断年(三分位数)作为协变量的多变量分析(表4)。最强的预测因素是诊断年龄,阶段,分级和三分位诊断年份(P < 0.001)。调整其他变量后,功能性肿瘤患者的预后比非功能性肿瘤患者更好(风险比0.71,P = 0.004)。性别,多元初选和种族没有统计学意义。
Discussion
这是关于美国PNET发病率和预后的最大人群研究。Carriaga和Henson [5]曾报道1987年以前的SEER数据报告了肝脏,胆囊,胆管和胰腺的恶性肿瘤,包括PNETs。他们的研究提供了关于PNETs发病率和生存率的有限信息,并表明每年一次发病率<0.6/100 000,这与早些时候美国康涅狄格州的报告一致,这表明发病率< 0.1 / 100,000 [6]。我们提供了最新的这些罕见肿瘤的发病率和预后的评估,我们报告了随着时间的推移发病率增加和生存率提高的趋势。我们报告的年粗率为每10万0.22(2.2、1000000),男性占优势。欧洲和亚洲的调查人员报告,类似的年发病率为每10万人0.12至0.4例[2-4,7]。法国人在一个明确(well-defined)的人群中进行的一项研究也报道了男性发病率稍高一些[7]。PNETs的发病率随着年龄的增加而增加并在第六和第七十年达到顶峰。我们观察到随着时间的推移发病率增加的趋势,这与法国和美国密歇根州的其他研究者的发现相符[7,14]。