R语言生存分析: 时变竞争风险模型分析淋巴瘤患者

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在本文中，咱们描述了灵活的竞争风险回归模型。回归模型被指定为转移几率，也就是竞争性风险设置中的累积发生率。该模型包含Fine和Gray（1999）的模型做为一个特例。这能够用来对次分布危险的比例假设作拟合度测试（Scheike和Zhang 2008）。还能够为预测的累积发病率曲线构建置信区间。咱们将这些方法应用于Pintilie（2007）的滤泡细胞淋巴瘤数据，其中竞争风险是疾病复发和没有复发的死亡。

工做实例：滤泡细胞淋巴瘤研究

咱们考虑Pintilie（2007）的滤泡细胞淋巴瘤数据。该数据集由541名疾病早期的滤泡细胞淋巴瘤（I或II）患者组成，并接受单纯放疗（化疗=0）或放疗和化疗的联合治疗（化疗=1）。疾病复发或无反应和缓解期死亡是两个竞争风险。患者的年龄（年龄：平均=57，sd=14）和血红蛋白水平（hgb：平均=138，sd=15）也被记录。随访时间的中位数是5.5年。首先咱们读取数据，计算死亡缘由指标并对协变量进行编码。

R> table(cause)
cause
0 1 2
193 272 76
R> stage <- as.numeric(clinstg == 2)
R> chemo <- as.numeric(ch == "Y")
R> times1 <- sort(unique(time\[cause == 1\]))

有272个（无治疗反应或复发）因疾病引发的事件，76个竞争性风险事件（无复发的死亡）和193个删减的个体。事件时间用dftime表示。变量times1给出了缘由为 "1 "的事件时间。咱们首先估计非参数累积发病率曲线进行比较。

咱们指定事件时间并删减变量为cause == 0。回归模型只包含一个截距项（+1）。cause变量给出了与不一样事件相关的缘由。cause= 1指定咱们考虑类型1的事件。计算/基于估计值的时间能够由参数times = times1给出。

图1（a）显示了估计的两种缘由的累积发生率曲线。在图1（b）中，咱们构建95%的置信区间（虚线）和95%的置信带。

risk(Surv(dftime, cause == 0) ~ + 1, 
causeS = 1, n.sim = 5000, cens.code = 0, model = "additive")

图1

R> fit <- cum(time, cause, group)
R> plot(fit)

子分布危险法和直接二项式模型法都是基于反几率的删减加权技术。在应用这种权重时，关键是删减权重的估计不能有误差，不然累积发病率曲线的估计也可能有误差。

在这个例子中，咱们发现删减分布明显取决于协变量血红蛋白、阶段和化疗，并能够由Cox的回归模型很好地描述。Cox模型的拟合是经过累积残差来验证的，进一步的细节见Martinussen和Scheike（2006）。所以，对剔除权重使用简单的KaplanMeier估计可能会致使严重的误差估计。所以，咱们在调用中加入了cens.model = "cox "的选项，这就使用了Cox模型中竞争风险模型的全部协变量做为剔除权数。通常来讲，反几率删减权重的回归模型能够用来提升效率（Scheike等人，2008）。

如今咱们来拟合模型

咱们首先拟合一个通常比例模型，容许全部协变量具备时变效应。在下面的调用中，只有模型（6）中的协变量x被定义。模型（6）中的协变量z是由一个const操做符指定的。

summary(outf)
OUTPUT:
Competing risks Model
Test for nonparametric terms
Test for non-significant effects
Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0
(Intercept) 3.29 0.0150
stage 5.08 0.0000
age 4.12 0.0002
chemo 2.79 0.0558
hgb 1.16 0.8890
Test for time invariant effects
Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect
(Intercept) 8.6200 0.0100
stage 1.0400 0.0682
age 0.0900 0.0068
chemo 1.7200 0.0004
hgb 0.0127 0.5040
Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect
(Intercept) 3.69e+01 0.0170
stage 2.52e+00 0.0010
age 4.26e-03 0.0014
chemo 1.50e+00 0.0900
hgb 2.64e-04 0.4220

基于非参数检验的显著性检验显示，在非参数模型中，阶段和年龄是显著的，化疗是较显著的（p = 0.056），血红蛋白是不显著的（p = 0.889）。

图2

绘制估计的回归系数αj (t)及其95%的置信带，并分别绘制常数效应的观察检验过程和空值下的模拟检验过程。

R> plot(outf, score = 1)

图2显示了这些效应并不随时间变化而变化，在早期的时间段内效应至关明显。95%的指向性置信区间，以及95%的置信区间。

图3显示了相关的检验过程，用于决定时变效应是否具备显著的时变性，或者是否能够接受H0 : αj (t) = βj。这些图的摘要在输出中给出，咱们看到阶段和化疗显然是时变的，所以与Fine-Gray模型不一致。Kolmogorov-Smirnov和Cramer von Mises检验统计数字对检验过程的两种不一样总结是一致的，总的结论是三个变量都没有比例的Cox类型效应。咱们看到血红蛋白被常数很好地描述，所以咱们考虑用血红蛋白具备常数效应，其他协变量具备时变效应的模型。

图3

R> summary(outf1)
OUTPUT:
Competing risks Model
Test for nonparametric terms
Test for non-significant effects
Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0
(Intercept) 5.46 0
stage 5.18 0 age 4.20 0
chemo 3.89 0
Test for time invariant effects
Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect
(Intercept) 10.100 0.000
stage 1.190 0.048
age 0.101 0.004
chemo 1.860 0.000
Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect
(Intercept) 79.90000 0.000
stage 1.84000 0.006
age 0.00583 0.000
chemo 2.53000 0.000
Parametric terms :
Coef. SE Robust SE z P-val
const(hgb) 0.00195 0.00401 0.00401 0.486 0.627

Competing risks Model
Test for nonparametric terms
Test for non-significant effects
Supremum-test of significance p-value H_0: B(t)=0
(Intercept) 6.32 0
Test for time invariant effects
Kolmogorov-Smirnov test p-value H_0:constant effect
(Intercept) 1.93 0
Cramer von Mises test p-value H_0:constant effect
(Intercept) 14.3 0
Parametric terms :
Coef. SE Robust SE z P-val
const(stage) 0.45200 0.13500 0.13500 3.340 0.000838
const(age) 0.01450 0.00459 0.00459 3.150 0.001610
const(chemo) -0.37600 0.18800 0.18800 -2.000 0.045800
const(hgb) 0.00249 0.00401 0.00401 0.622 0.534000

咱们注意到，血红蛋白的影响与更合适模型（如上图所示）的影响几乎相等。但因为模型中其余协变量的不适合，估计值可能有严重的误差，所以可能误导了数据的重要特征。最后，咱们将FG模型的预测与半参数模型的预测进行比较，后者对效应的描述更为详细。咱们考虑对下面由新数据分配定义的两种不一样的病人进行预测。患者类型I：疾病I期（阶段=0），40岁，没有化疗治疗（化疗=0），患者类型II：疾病II期（阶段=1），60岁，放疗加化疗联合治疗（化疗=1）。

R> newdata <- data.frame(stage = c(0, 1), age = c(40, 60), chemo = c(0, 1),
+ hgb = c(138, 138))
R> predict(out, newdata)

为了指定计算预测的数据，咱们能够指定一个newdata参数。

基于该模型的预测可能不是单调的。咱们绘制了没有点状置信区间（se = 0）和没有置信带（uniform = 0）的预测。图4（a）中的预测是基于灵活的模型，而图4（b）中的预测是基于FG模型的。I型和II型病人的复发累积发生率曲线分别用实线和虚线表示。图5（a）比较了基于灵活模型和FG模型对I型患者的预测结果。一样地，图5（b）比较了对II型病人的预测。两个预测值周围的断线表明了基于灵活模型的置信区。

图4

R> par(mfrow = c(1, 2))
R> plot(f1, se = 0, uniform = 1, col = 1, lty = 1
R> plot(fg, new = 0, se = 0, uniform = 0, col = 2, lty = 2,

较高的疾病阶段、较高的年龄和联合治疗会致使较高的累积发病率，其影响在时间段的早期更为明显（图4（a）和图2）。另外一方面，化疗在时间段的最初增长了累积发病率，随后下降了发病率（图4（a）和图2）。图5显示，FG模型不能准确地模拟时变效应。尽管有这些差别，在这种状况下，整体预测有些相似，特别是当考虑到估计的不肯定性。然而，协变量的时变行为显然是重要的。

图5

4. 讨论

本文实现了累积发病率曲线的灵活竞争风险回归模型，能够详细分析协变量效应如何预测累积发病率，并容许协变量的时间变化效应。能够检查较简单的模型的拟合度，同时能够产生带有置信区间和置信带的预测结果，这对研究人员颇有用。

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