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11月17日，腾讯公布了一项人工智能助力药物发现的新进展。程序员
经过腾讯自研的提高蛋白质结构预测精度的新方法，联合研究团队首次解析了II型5a还原酶（SRD5A2）的三维结构，揭示了治疗脱发和前列腺增生的药物分子“非那雄胺”对于该酶的抑制机制，这将有助于深化研究相关疾病的病理学机制及药物优化。算法
这次，腾讯 AI Lab 采用“从头折叠”的蛋白质结构预测方法帮助解析了SRD5A2晶体结构，并经过自研AI工具“ tFold”有效提高了蛋白质结构预测精度，在科研突破中发挥了核心做用。除了在SRD5A2结构中的应用，这套方法还能够拓展应用于蛋白质分子和病理学机制的相关研究中。数据库
该项联合研究成果于近日登上了国际顶级期刊 Nature 子刊《 Nature Communications》。论文题为《人体类固醇II型5a还原酶与抗雄激素药物非那雄胺的结构研究》，由南科大生物系魏志毅副教授课题组与匹兹堡大学张诚教授、新加坡 A*STAR 研究所范昊研究员、腾讯 AI Lab 黄俊洲博士带领的研究小组合做完成。服务器
论文连接：https://www.nature.com/articles/s41467-020-19249-z网络
据了解，tFold工具还在CAMEO（全球惟一的蛋白质结构预测自动评估平台）的国际测评中连续半年保持周度冠军。目前，tFold公测版本已经过腾讯「云深智药（iDrug）」平台官网对外开放。机器学习
连接：ide
https://drug.ai.tencent.com/console/cn/tfold工具
“从头折叠”新方法破解晶体学难题学习
在人体内，性激素有促进性器官成熟、副性征发育及维持性功能等做用。
二氢睾酮是人体中已知最强的雄激素，对于人体的发育和生理活动相当重要，但同时也须要保持合理的平衡。一方面，二氢睾酮控制着男性性器官的发育，水平太低将致使男性性征缺陷。另外一方面，水平太高又是致使前列腺增生和脱发的罪魁祸首。
合成性激素依赖类固醇还原酶，二氢睾酮即由 SRD5A2 催化合成。所以，当患者由于二氢睾酮水平太高而出现前列腺增生和脱发问题时，能够经过抑制 SRD5A2 来下降患者二氢睾酮水平。做为SRD5A2 的高效抑制剂，非那雄胺（finasteride）被普遍用于治疗这类疾病。
尽管 SRD5A2 具备重要生理做用，其高分辨率结构信息却十分缺少，致使 SRD5A2 催化二氢睾酮合成的机理以及非那雄胺抑制 SRD5A2 酶活的机制并不清晰。
这是因为 SRD5A2 具备独特的七次跨膜结构，其与人类所有已知结构的蛋白在结构上存在较大差别，难以经过“模板建模”（template-based modeling）方法得到初始构型来解析晶体数据。同时又由于 SRD5A2 是一类屡次跨膜蛋白，使得传统的用于获取蛋白质晶体相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法亦难以奏效。
为了解决这一难题，腾讯 AI Lab 科研团队采用了难度更高的“从头折叠”（de novo folding）方法来预测 SRD5A2 蛋白的三维结构，并将其用于“分子置换”（molecular replacement, MR）的初始构型来解析晶体数据。
所谓“从头折叠”，是相对于“模板建模”的一种蛋白质结构预测方法。“模板建模”是目前最广泛的蛋白结构预测手段，但有一个使用前提——人类已知的蛋白结构数据库（即PDB）当中，必须存在和预测的蛋白类似的结构，不然就没法使用。而腾讯AI Lab采用的“从头折叠”方法则跳出了这个限制，能够不依赖于模板来预测蛋白结构。
但此前，经过“从头折叠”方法预测的蛋白质结构精度不高，难以知足晶体数据解析的精度须要。而在腾讯 tFold 工具加持下获得的高精度“从头折叠”的结构模型，为分子置换方法提供相位，继而解析肯定2.8Å 原子级别精度的SRD5A2晶体结构。
这一结果能直接推动咱们对体内 SRD5A2 活性失调引起的各种疾病的理解，进而为基于 SRD5A2 结构的药物开发提供更多有价值的参考信息。
《Nature Communications》的一位评审对此创新方法给予了高度评价：“做者能用预测的分子置换（MR）模型来肯定晶体结构，这一点很是有趣。本评审认为该技术确实很是出色，整个X射线晶体学界将从该方法中受益不浅。”
自研冠军级 tFold 工具突破蛋白质结构预测精度
腾讯 AI Lab 自研的 tFold 工具正是破解 SRD5A2 蛋白结构这一重要难题的关键。为了提高“从头折叠”方法（又称“自由建模”）的精度，tFold 工具经过三项技术创新，实现了蛋白结构预测精度的大幅提高。
首先，实验室研发了“多数据来源融合”（multi-source fusion）技术，来挖掘多组多序列联配（multiplesequence alignment, MSA）中的共进化信息。
而后，借助 “深度交叉注意力残差网络” （deep cross-attention residual network，DCARN），能极大提升一些重要的蛋白2D结构信息（如：残基对距离矩阵）的预测精度。
最后，经过一种新颖的“模板辅助自由建模“（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，将自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的结构信息加以有效融合，从而大大提升了最终3D建模的准确性。
在研究方面，tFold 平台已在国际公认最权威的测试平台CAMEO上证实其创新价值及有效性。腾讯 AI Lab 于2020年初在CAMEO平台注册了自动化蛋白结构预测服务器 tFold server，并自2020年6月起至今一直保持周度（图1）、月度、季度、半年度冠军。tFold server在通常案例上领先业内权威方法6%以上，在困难案例上则领先12%以上。
在应用方面，tFold server的公测版也已经在腾讯「云深智药」平台发布。用户能够手动输入待预测的氨基酸序列或从本地上传FASTA 格式的序列文件。在通过必定时间的计算以后，用户便可获得使用“从头折叠”方法预测获得高精确度蛋白结构（下图）。
tFold server的3D Modeling输出页面。左边部分为从头折叠获得的3D蛋白模型；右边部分是该3D模型在给定的预测残基对距离矩阵下的误差。
腾讯「云深智药」用AI持续助力药物发现
依托大数据挖掘与机器学习等先进技术优点，腾讯正致力于推进AI与医疗产业的深度结合，助力社会总体医疗水平提高。
据了解，「云深智药」是腾讯发布的首个AI驱动的药物发现平台，整合了腾讯 AI Lab和腾讯云在前沿算法、优化数据库以及计算资源上的优点，致力于帮助用户大幅度减小寻找潜在活性化合物的时间和成本。
腾讯「云深智药」平台主要功能
「云深智药」的五大模块覆盖临床前新药发现全流程，目前各功能模块正持续完善与升级。除蛋白质结构预测外，平台还上线了分子生成模块。AI驱动的分子生成模型是辅助小分子药物设计的重要工具之一，不只能加速药物发现流程，还能启发药化专家跳出现有的分子库，探索更大的化合物空间。该模块还整合了ADMET属性预测功能，可对生成的新分子实时进行属性筛选。
据介绍，平台的逆合成算法也已取得了必定进展，计划于明年上线。其它小分子和大分子药物发现功能模块也将逐步上线。
除药物研发之外，腾讯 AI Lab 也在影像筛查、病理诊断等多个医疗领域持续探索，不断拓展和深化研究与应用。
在AI助力医疗技术方面，实验室联合多家合做单位研发了中国首款智能显微镜，帮助医生提升工做效率。2020年10月，在免疫组化样本（IHC）分析的基础上，智能显微镜新增了针对宫颈液基细胞（TCT）标本进行临床样本的显微图像进行观察、筛选、标记功能，并已得到国家药监局审批证书。
在病理研究领域，腾讯 AI Lab 也研发出了世界领先的前沿算法，好比斩获MICCAI 2020 CPM-RadPath 挑战赛第一名的算法，可以准确区分神经胶质瘤（大脑最多见肿瘤）的不一样亚型并进行分级，有望弥补人工诊断效率低、主观因素影响较大等问题。
此外，腾讯 AI Lab 在今年早些时候与南方医院合做发表了名为《基于病理图片的结直肠癌微卫星不稳定性预测模型的开发和解释》的文章，利用算法模型可辅助病理医生筛查结直肠癌中微卫星不稳定亚型，下降微卫星不稳定筛查的条件要求，帮助更多的地方医院也有能力执行这样的筛查。
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