无创脑刺激对不同神经和神经精神疾病睡眠障碍的影响
睡眠障碍（例如，入睡或保持睡眠困难）和睡眠质量差是常见的健康问题，是神经和神经精神系统疾病（受不同大脑神经环路的影响，例如，慢性疼痛，帕金森病或抑郁症）常见的临床并发症，对个人幸福感，生活质量和社会经济有很大的影响。呼吸困难或神经紊乱的睡眠障碍主要通过药物（如苯二氮卓类药物、安眠药等）和认知行为疗法来治疗，这两种疗法分别与副作用和依从性问题有关。此外，这些疗法似乎对某些病人不起作用。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是用于治疗几种临床症状的无创刺激技术。本文表明，rTMS和tDCS是安全的，并且有改善不同类型的神经和精神疾病的失眠症状和睡眠障碍的潜力。但是，现有的研究中也存在偏倚风险较高的非对照和准实验研究。因此，尽管这些结果有助于该领域的发展，但建议在解释它们时要谨慎。需要更多的研究工作来减少偏差，提高质量，并确定最佳的脑刺激参数，以促进其对睡眠相关症状的疗效。本文发表在Sleep Medicine Reviews杂志（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）。
1 前言
睡眠障碍和睡眠质量差是主要的健康问题，在很大程度上影响个人幸福感、生活质量和社会经济。健康人也可能存在睡眠障碍问题，并且他们并不认为这是疾病。事实上，当睡眠障碍的频率和程度影响到身体和认知功能以及社交活动时，睡眠障碍就会变成一种疾病。主观上，睡眠障碍指的是经常性的难以入睡或维持睡眠，过度嗜睡，或难以维持规律睡眠。更客观的角度来说，睡眠障碍可以通过家用动态睡眠模式记录设备或实验室用多导睡眠图(polysomnography, PSG)记录。据估计，在西方国家，20-45%的人会出现频繁的睡眠困难，包括难以入睡或维持睡眠。睡眠不足和睡眠质量差会损害认知、决策、精神运动功能、情绪和免疫功能等。此外，睡眠障碍被认为是心血管疾病、痴呆、肥胖、糖尿病、抑郁、疼痛、癌症、驾驶事故和总体死亡率的危险因素。
失眠是最常见的睡眠障碍。其定义为入睡或维持睡眠困难，即在连续三个月或以上的时间内，每周至少有三次在30分钟后没有入睡，或在夜间自发醒来，且无法恢复睡眠。失眠、睡眠质量差和其他睡眠障碍在临床脑疾病中非常普遍，例如慢性疼痛、帕金森病和抑郁症。例如，根据最近的一项荟萃分析，与健康对照组相比，高达44%的慢性疼痛患者存在睡眠障碍，如睡眠开始的潜伏期延长、睡眠效率降低、睡眠开始后清醒时间延长、醒来次数增加以及睡眠更加不稳定。也有报道称，高达80%的帕金森病患者存在睡眠质量差和睡眠问题(即入睡困难、夜间频繁觉醒和睡眠破碎、夜尿症、睡眠呼吸障碍、异常睡眠、睡眠效率降低和白天过度嗜睡)。此外，一些研究表明，很大一部分抑郁症患者存在与帕金森病相似的睡眠问题。此外，出现失眠或嗜睡、疲劳和疲倦是抑郁症的关键诊断标准。并且，似乎在所有上述疾病中，睡眠障碍和神经/神经精神疾病之间的关系是双向的，其中一种疾病的恶化或改善将影响另一种疾病。短期药物治疗(如苯二氮卓类、安眠药等)和认知行为治疗失眠(cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I)是最常见的慢性失眠和睡眠质量恶化的干预方法。然而，苯二氮卓类药物和安眠药可能伴随着多种副作用，包括耐受性、依赖性和成瘾，而CBT-I被认为是由于依从性问题和高昂的成本而受到限制。因此，有必要研究其他治疗方案以减轻症状，或改进其他治疗方式来改善睡眠障碍和睡眠质量。
重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)和经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是两种安全的无创脑刺激技术，分别基于磁脉冲和微弱的电流刺激。使用特定的刺激方案，这两种技术都可以用来增加或减少神经元的活性。例如，使用低频rTMS (≤1 Hz)可诱发神经抑制功能，而高频刺激(≥5 Hz)与兴奋性功能增加有关。与此同时，阳极tDCS通常与神经元放电增加相关，而阴极tDCS与神经元放电减少相关。rTMS和tDCS具备直接刺激大脑皮层结构和间接刺激皮层下结构的能力(因为脑活动从皮质区向皮质下区域传播)，因此这两种方法广泛地影响大脑神经和神经精神疾病，如抑郁症、慢性疼痛、运动障碍等。
已经证明，与健康参与者相比，失眠症患者在清醒和睡眠状态下表现为皮质兴奋性增强、皮质内易化性降低和皮质过度觉醒。因此，皮质兴奋性的调节可能不仅用于治疗失眠，也可能改善其他类型临床症状患者的睡眠质量恶化。的确，我们可以假设，通过靶向刺激个体脑网络，睡眠的改善可能会导致伴随症状的改善，反之亦然。然而，这些技术在睡眠中的应用还很少，因此改善睡眠的最佳方案还不为人所知。因此，本文的目的是评估rTMS和tDCS对失眠患者和其他神经和精神疾病患者睡眠障碍的影响(客观和主观睡眠质量)。还描述了使用的不同方法、睡眠质量改善的持续时间，以及rTMS和tDCS可能的不良影响。
2 方法
综述方案在国际前瞻性综述系统注册(PROSPERO, 方案号CRD42019135764)。采用了系统综述和荟萃分析首选报告项目(Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, PRISMA)的建议。
纳入和排除标准
文献的纳入标准按照人群、干预、比较、结果(population, intervention, comparisons, outcomes, PICO)框架进行描述。人群：被诊断为慢性失眠的成年患者(>18岁)，或患有其他影响大脑的临床神经或神经精神疾病并有睡眠质量报告的患者。干预：采用任意刺激频率方案进行重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)或经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)。比较：基线和治疗后的睡眠测量，并与假刺激进行比较。结果：主要结果是任何客观和/或主观的睡眠测量，例如PSG或通过有效方法自我报告的睡眠质量。次要结果包括方法学参数、疗效持续时间和不良反应。包括了用英语、法语或西班牙语书写实验设计的所有研究(对照或非对照)。个案报告和个案系列样本量不超过5例，不涉及直接治疗干预的研究和动物研究均被排除。纳入不同临床状况的基本原理是，本综述旨在发现睡眠改善的任何初始证据，无论该证据是否与临床状况本身相关，因为大多数睡眠领域的无创大脑刺激研究不如其他领域先进。
检索策略
文献检索于2019年6月进行，并于2019年10月在MEDLINE (Ovid接口)、Embase、Web of Science、EMB、PsycINFO和Cochrane中心对照试验注册更新。还未正式发表的文献通过谷歌学术和ProQuest进行搜索。在临床试验注册(clinicaltrials.gov)和PROSPERO中搜索了正在进行的试验和系统综述。这个搜寻过程由Montreal大学一位训练有素的图书管理员(Natalie Clairoux)指导和监督。在方框1中描述了对MEDLINE的详细搜索过程。此外，使用所包含的关于无创脑刺激和睡眠的研究和综述的参考文献进行手动搜索，以识别其他潜在的合格研究。搜索结果被导入到EndNote X9以去除重复项并管理参考文献。单个的参考文献被导出到一个excel电子表格中，其中包含以下信息：作者、出版年份、文章标题、期刊、卷、期和摘要。
方框1 Ovid MEDLINE的检索策略
参考文献筛选和资格评估
两名作者(AHB和AB)独立完成了筛选过程。首先，对随机选取的50篇文献的标题和摘要进行校准，结果完全一致(Cohen’s kappa系数= 1.00)，然后两位作者对所有的文献进行筛选。他们的筛选过程一致性很高(Cohen’s kappa系数= 0.93)。如果出现分歧，则试图在两个人之间达成一致。如果两个人不能达成一致意见，第三个人(GL)将充当裁判。作者之一(AHB)以电子格式检索了潜在参考文献的全文。然后由相同的评分者(AHB和AB)独立地评估是否合格（过程与筛选参考文献相似）。
数据提取和研究变量
三位作者(AHB、AB和GB)使用excel电子表格各自独立地对所选的参考文献进行数据提取。对数据进行比较，如果出现分歧，则试图调和作者之间的意见。每一篇文献提取的数据为：国家，研究设计(平行，交叉，非对照)，主要研究人群(如失眠、纤维肌痛、帕金森病)，睡眠是否为主要结果(是/否)，客观睡眠测量，主观睡眠测量，真/假刺激的病人数量，年龄，女性的数量， rTMS / tDCS的刺激类型，刺激的大脑靶区，刺激频率、强度，疗程的数量，每个疗程的脉冲数(rTMS)，刺激的持续时间(tDCS)，副作用，和定性的主要结果。
偏倚风险评估
两位作者(AHB和GB)使用随机对照试验的偏倚风险工具独立评估每项研究的偏倚风险。需要指出的是，该工具最初是为随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）开发的，因此将其应用于非对照和准实验研究是人为的，因为它肯定会导致更高的偏倚分类风险。不过，在其他系统综述中也采用了这种方法。与其他研究一致，我们还使用队列研究的Newcastle-Ottawa量表(NOS)的修改版本评估了非对照研究中的可能偏差，调整到非对照研究评估单组研究。这样，与对照组比较相关的类别和项目没有被计算在内，因此总分在0到6之间，分数越高表示偏倚风险越小。如果发生分歧，试图达成一致意见，如果分歧持续，则由第三作者(GL)进行仲裁。根据该工具的使用手册，考虑了下列标准：序列生成(由于随机序列生成不足而导致的选择偏差)，分配序列隐藏(由于分配前分配不足而导致的选择偏差)，参与者和人员的盲法（由于研究期间参与者和人员对分配干预的了解而导致的表现偏差），结果评估盲法（因结果评估人员了解分配的干预措施而导致的检测偏差），结果数据不完整（由于数据数量、性质或对不完整结局数据的处理导致的损耗偏差），选择性报告结果（由于选择性报告结果导致的报告偏差）和其他潜在的偏差来源。然后根据该工具的说明将偏倚风险分为低、不清楚和高风险。根据医疗保健研究和质量(AHRQ)机构的标准，对这些评级进行转换，从而获得证据的质量(差、中或良好)。
为了减少出版物偏倚风险，除了搜索纳入的关于无创脑刺激和睡眠的文章和其他综述的参考文献列表外，我们还搜索了摘要和海报中的参考文献，如果数据缺失或不清楚，联系通讯作者。如果他们没有回复，这个参考文献就不包括在最终的选择中。由于我们认为这些研究人群和结果的异质性太大，因此没有进行荟萃分析。因此，研究结果以叙事的方式呈现。
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3 结果
我们的搜索从上述数据库中总共得到3816篇参考文献。从符合条件的研究中手动搜索参考文献，发现有另外两份潜在参考文献被纳入筛选阶段。去除重复项后，共筛选2130篇参考文献，其中59篇进行全文检索和资格评估。最后，共有41项研究符合我们的选择标准，其中28项是rTMS， 13项是tDCS。图1使用PRISMA推荐的流程图详细描述了这个过程（图1）。
图1 系统综述和荟萃分析首选报告项目(Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, PRISMA)的流程图
研究的特点
表1和表2描述了rTMS和tDCS的研究、人群和睡眠结果特点。为明确起见，结果被分为rTMS和tDCS两部分，并进一步细分为失眠症和其他临床人群。5项针对失眠的rTMS研究，均在中国进行。在这些研究中，4项将睡眠作为主要结果，但是使用不同的客观和主观睡眠测量方法，并且其中1项使用了非对照设计。共有23篇rTMS文章研究了其他情况下的睡眠，包括帕金森病(k=5)、抑郁(k=6)和慢性疼痛(k=3)。中国(k=4)和意大利(k=4)是进行这些研究的主要国家。然而，只有9/23的人以睡眠作为主要结果。在这总共28篇rTMS文献中，最常用的客观睡眠测量方法是PSG （多导睡眠检测）(k=6)和体动记录仪(k=6)，而最常用的主观睡眠测量方法是匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI, k=12)。在tDCS方面，有2项研究采用交叉设计治疗失眠症，尽管其中1项研究的样本量非常小(n=6)。两项研究也评估了tDCS在其他睡眠障碍(如睡眠腿动症[restless leg syndrome, RLS]和嗜睡症)情况下对睡眠的影响，而其余的研究则研究了其他情况下的睡眠，如帕金森(k=3)或慢性疼痛(k=3)等。研究较多的国家是意大利(k=3)。在13项tDCS研究中，有8个使用睡眠作为主要结果。唯一使用的客观睡眠测量方法是PSG (k=3)，而最常用的主观睡眠测量方法也是PSQI (k=6)。
表1 rTMS研究特点归纳
表2 tDCS研究特点归纳
主要结果和方法
rTMS数据(表3)包括902例患者，其中303例为失眠症患者。对于失眠人群，所有研究使用低频(1 Hz)方案，刺激背外侧前额叶皮层([dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC], k = 3, 3项中1个双侧，1个右侧，1个左侧)和右后顶叶皮层([right posterior parietal cortex, RPPC]，k = 2)(图2)。刺激的强度范围从静息运动阈值的80%到100%，80%是最常见的(k = 3)。所有这些疗法都使用了多个疗程(从10到14次)，患者总共接受了14400到25200次的脉冲。所有研究都发现了客观和主观睡眠质量评估指标的改善(5/5)，包括睡眠效率，非快速眼动(non-rapid eye movement, NREM)睡眠的第三阶段，快速眼动(rapid eye movement, REM)睡眠周期，以及间接的睡眠指标，如下丘脑-垂体-肾上腺(hypo-thalamice-pituitarye-adrenal, HPA)和下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitary-thyroid, HPT)轴。此外，一项研究还观察到主观睡眠质量的改善与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和伽马氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid, GABA)水平的增加有关，这表明这些神经递质在rTMS对睡眠的影响中发挥重要作用。然而，后者的研究没有包括对照的假刺激条件。5项研究中有4项进行了纵向评估。1项研究报道治疗后效果持续2周，2项研究报道效果持续了1个月，在另一项研究中，与药物和心理治疗相比，在3个月时，rTMS组睡眠障碍的复发率较低。报告的副作用很小(轻度头痛和颈部疼痛)，其余4/5的研究没有测量它们。
表3 rTMS方法学和主要结果
关于rTMS在其他神经和神经精神疾病中的使用(表3)，8项研究使用低频(1Hz)方案，而16项研究使用高频(5Hz到20Hz)方案。在8项研究中，刺激强度高于静息运动阈值的100%。在慢性疼痛和运动障碍（如RLS和帕金森病）人群的研究中，最常见的刺激靶区是初级运动皮层((primary motor cortex, M1), k = 8)和DLPFC (k = 13：左侧= 9，右侧= 2，双侧= 2)。其他研究还针对初级和次级躯体感觉皮质（分别是S1和S2）和顶叶皮层(图2)。两项研究评估rTMS在单个疗程的急性影响，进行1000个脉冲的刺激，而绝大多数的研究使用了更多的疗程(10 - 30之间)，脉冲总数介于1000 - 62400。使用相似的刺激靶区和频率，17/23项研究中观察到客观和/或主观睡眠质量的改善。在客观睡眠测量方面的改善并不是恒定的，10项研究中有5项报告与基线和/或与假性治疗相比没有变化。但在其余的研究中，观察到觉醒次数减少，睡眠碎片减少，浅睡眠减少，深睡眠和快速眼动期alpha活动增加，睡眠潜伏期减少，睡眠效率和总睡眠时间（total sleep time, TST）增加。在大多数使用这些测量指标的研究中，主观睡眠质量和嗜睡都得到了改善。14项研究报告了纵向评估。在这些研究中，有5项研究报告睡眠改善持续时间长达2-3个月，其中4项研究的主要测量指标均有改善。但必须考虑的是，Cardullo等人和Noh等人的研究样本量有限。报告的副作用是极小的和暂时的(大多是轻度头痛、颈部疼痛和头晕)，虽然有一项研究报告了心肌梗塞，但是可能与治疗无关。有12项研究没有报告任何副作用或不良事件。
图2 rTMS和tDCS的刺激靶区
tDCS共收集312例患者数据(表4)，其中25例是失眠症。对于失眠，一项研究分别进行了单次阳极刺激和阴极刺激，而另一项研究使用了单次阳极刺激。Frase等在2019年进行的最新研究将2mA的刺激强度应用于前额叶皮质和枕叶皮质，在清醒时刺激26分钟(阳极)和18分钟(阴极)。相比之下，Saebipour等人在2015年进行的另一项研究在睡眠时（NREM第二阶段）使用了慢振荡波(so-tDCS)，刺激靶区为DLPFC，刺激强度在0至260 microA之间，刺激时间为25分钟。虽然这项由Frase等人完成的研究并没有在真假刺激之间发现任何客观和主观报告之间的区别，但是Saebipour等人发现，相比于假刺激组，阳极tDCS显著增加深度睡眠（NREM第三阶段），减少轻度睡眠（NREM第一阶段），同时减少入睡时间。然而，对后一项研究结果的解释需要谨慎，因为这项试点研究的样本量很小，只在六名失眠参与者中进行。
对于其他神经和神经精神病学人群，研究采用单独阳极刺激或结合其他疗法(k=11)(表4)。在这些研究中，有2项研究进行家用刺激，其中2项也使用阴极方案。大多数研究(k=8)刺激了DLPFC，而其余研究刺激靶区是M1 (k=5)(图2)。在刺激DLPFC的研究中，只有4个研究指定了刺激部位(左侧)，而其他研究没有指定刺激哪个半球。一项研究还刺激了双侧前额叶皮层。除了一项研究使用较低的刺激强度(0.06 mA)，所有的研究刺激强度都在1.5到2 mA之间和较多的疗程(5到60次)，每次持续20-30分钟。在8/11项研究中，睡眠质量和嗜睡症状得到改善。与DLPFC组和假刺激组相比，刺激M1改善了纤维肌痛症患者的睡眠结构。对DLPFC、M1和前运动皮层的刺激，显著改善了主观睡眠质量和睡眠参数，如睡眠效率或觉醒次数。3个研究报告了纵向评估结果，其中2个研究描述了3个月后疲劳情况的改善和4周后的疼痛强度/疼痛阈值，但睡眠质量没有变化。与假刺激组相比，另一组在治疗后即刻和治疗后13天没有报告RLS症状或睡眠质量有任何改善。11项研究(包括失眠和其他神经和神经精神疾病)测量了副作用，主要包括轻度和短暂的头痛和表面余感，而3项研究报告没有副作用。
表4 tDCS的方法学和主要结果
偏倚风险和研究质量评估
根据我们的评估工具（专门为随机临床试验设计），在大多数的研究中都有很高的偏倚风险(表5和6)。14项rTMS研究和5项tDCS研究没有对照(表1和2)，虽然一些研究描述为试点研究，进行概念或可行性研究。在使用对照设计的研究中，两项rTMS研究和一项tDCS研究报告了对随机序列生成和分配隐藏的适当描述。在四项rTMS研究和四项tDCS研究中，有对参与者、个人和结果评估的充分报告。在其他偏倚的类别中，如在其他无创刺激系统综述中，主要考虑排除或控制可能影响和掩盖rTMS和tDCS效应的药物的报告，如抗惊厥药或GABAergic药物。两项rTMS研究和一项tDCS研究报告了对这一特定参数的控制。关于消耗偏倚，除了工具使用手册中描述的，我们认为高于80%的消耗偏倚为高风险。然而，36/41的研究没有出现这种类型的偏倚。如前所述，这些研究中有很大一部分是非RCT试验和非对照试验(表1和表2)。因此，这些研究的偏倚评估结果应根据具体情况来评估。使用更灵活的工具(NOS)对非对照试验进行评估（见附件材料）。
表5 rTMS的偏倚误差估计
表6 tDCS的偏倚误差估计
4 讨论
以上讨论的结果表明，无创刺激技术，如tDCS，特别是rTMS，是安全的，并且有希望有效改善失眠患者或其他神经和精神疾病患者客观和主观睡眠质量并减少睡眠障碍。此外，一些纳入的研究报道这些技术的效果可以维持3个月。这些结果应谨慎解释，因为有些研究是非对照的，而且大多数研究存在很高的偏倚风险。
睡眠是一个复杂的过程，我们还没有完全了解。上行网状**系统(ascending reticular activation system, ARAS)的重要性和“自下而上”的睡眠-觉醒周期的调节系统已被广泛描述，其中食欲素和GABAergic神经元从脑干投射到不同的脑区(通过丘脑-皮层神经元直接到达皮层)，分别促进清醒和睡眠。最近，“自上而下”的调节系统的重要性得到了强调，其中皮质-丘脑-皮质反馈回路来调节睡眠和觉醒。因此，通过无创性脑刺激刺激皮质-丘脑反馈回路来改善觉醒和睡眠的可能性显得很有吸引力。有证据表明，失眠患者有皮质改变，处于“过度觉醒状态”，有理由相信伴随其他临床症状的睡眠障碍可能与皮质和皮质下通路紊乱有关。这种情况，以及睡眠障碍的常规治疗存在不同问题，使得使用无创脑刺激作为替代或额外的治疗具有吸引力。
rTMS
使用最广泛的神经刺激技术是rTMS，可用于长时程增强(long term potentiation, LTP)和长时程抑制(long term depression, LTD)，增强神经可塑性，从而调节神经活动。虽然rTMS的使用指南适用于许多情况，但目前没有将其用于睡眠障碍的建议。因此，最佳的方案和方法是未知的。本综述的结果表明，5项研究评价rTMS在失眠中的应用，选择了抑制方案，以潜在地减少“过度觉醒状态”和与兴奋性增加相关的其他症状。Huang等人和Song等人刺激的是右后顶叶皮层，有证据表明失眠患者的右侧额顶叶网络整合异常、右侧顶叶低频振幅异常。此外，Huang等人还假设rTMS对该区域的有益作用可能是由于调节了自上而**意力和情绪加工之间的交互作用，因为研究表明原发性失眠症患者的情绪网络(包括杏仁核)功能障碍。其他可能的感兴趣刺激靶点是DLPFC，因为它涉及包括睡眠在内的几个神经活动过程。事实上，有人提出，与对照组相比，失眠症患者双侧的DLPFC表现出更高的兴奋性，这反映在代谢物水平的增加，例如但不限于皮质酮、促肾上腺皮质激素或促甲状腺激素，这表明HPA和HPT轴的过度**。已有研究表明，高频率的rTMS可以增加上述代谢物的水平，而低频率的rTMS可以减少这些代谢物水平。因此，考虑到低频rTMS方案能够下调HPA和HPT的活动，从而降低皮质唤醒水平，因此，低频rTMS方案更适合用于失眠。此外，还有证据表明，rTMS刺激DLPFC可以诱导多巴胺和松果体褪黑素的释放，增加大脑血清素和去甲肾上腺素的浓度，以及血清中GABA和BDNF的水平，GABA和BDNF是睡眠-觉醒周期中的关键神经递质。此外，Jiang等人还从理论上探讨了促进海马神经发生和减轻海马神经损伤，从而改善慢性失眠的可能性。因此，尽管提出的机制仍然是推测性的，我们的结果表明，与药物或心理治疗相比，低频刺激RPPC和DLPFC(右侧、左侧和双侧)可以改善失眠患者长达一个月的睡眠结构和睡眠质量，并降低3个月的复发率。此外，健康志愿者的研究支持刺激M1可以通过增强神经元同步性来增加SWS的观点。因此，不同的机制涉及不同的网络、刺激区域和频率参数，这将需要在未来的机制和疗效研究的设计中加以考虑。
在其他不同的神经和神经精神疾病并伴随睡眠恶化症状的研究中，刺激上述区域和S1，显示出睡眠障碍改善，可能直接但可能次于伴随状况的改善。例如，用高频率刺激M1或S1，可以通过GABAergic和谷氨酸能回路改变感觉运动连接和中枢敏感化过程来改善疼痛，考虑到睡眠和疼痛的双向性，也许可以降低其对睡眠的潜在破坏性影响。按照这些思路，通过“正常化”受损的神经网络，用高频刺激左侧DLPFC(明确的证据水平)来改善抑郁症状，也可以减少失眠症状。然而，据推测，平行于中央前回皮质表面的纤维**可能导致离皮质通路的顺向**和丘脑皮质通路的逆向**，从而影响远离刺激部位的通路和结构。事实上，已经通过神经影像学研究证明，参与疼痛处理的大脑区域，如脑岛、前、中、后扣带皮层、壳核、丘脑和脑干的一部分，包括中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray matter, PAG)和脑桥，可以通过M1的刺***。在最近的一个系统综述中包括了动物模型，其中丘脑、纹状体、PAG、延髓头侧腹内侧和背角内的结构和功能变化据报道在刺激M1后发生，从而突出了当该区域被刺激时rTMS的“扩散”效应。此外，在其他情况下，如帕金森病，主要受影响的大脑区域位于皮层下结构(如基底神经节)，通过皮质-纹状体-丘脑皮层回路连接到基底神经节的M1刺激，可以减少其主要症状，并可能影响这种特定疾病中与睡眠相关的其他网络。考虑到受影响的大脑区域和网络的差异，期望一种方法能够适用于不同的疾病确实过于简单。也许在失眠与慢性疼痛或帕金森病共病的情况下，可以采用针对M1和DLPFC的双位点刺激，但是需要更多的研究来评估这一假设。尽管是推测性的，但本系统综述中所包括的M1 rTMS在缓解神经和神经精神疾病中的睡眠障碍方面的有效性的一个原因可能是，M1受损在这些疾病中相对较少，从而允许通过沿着现有的连接传播到受影响的大脑结构来调节活动。除了rTMS的直接作用，睡眠障碍或共病下神经或神经精神障碍症状的减少也可以改善健康行为和精神状态，如体育锻炼和焦虑改善，从而间接改善睡眠质量。简而言之，rTMS刺激有可能改善包括睡眠在内的不同临床症状。有理由相信探索不同的rTMS方案和途径来改善睡眠将是非常有益的。
值得注意的是，最近的一项系统综述和荟萃分析也研究了rTMS对原发性失眠的影响。有趣的是，在它纳入的9项研究中，我们只纳入了1项，因为其余8项研究都是中文的，并且在我们无法访问的中文数据库中注册。尽管如此，它的结果与本文结果一致，他们发现主动rTMS在治疗原发性失眠方面是有效的，并且在30天内，随着治疗时间的增加，效果会增加。然而，他们也发现了一个非常重要的安慰剂反应，因为在真刺激组实时监测中观察到的效应大小的73.5%归因于假刺激组的实时监测。这些发现也与其他rTMS的应用研究一致。值得注意的是，失眠是一种对安慰剂效应敏感的状况，因此患者的期望会影响症状缓解。因此，非特异性效应在无创刺激试验中的重要性应予以考虑，而开展假刺激组的对照研究显得至关重要。
tDCS
另一种无创脑刺激技术是tDCS，它也可以增加和减少皮质兴奋性，并诱导LTP和LTD效应。据推测，tDCS不直接激发动作电位，而是通过改变神经元兴奋性来改变神经活动。有证据表明，tDCS可以改变脑电图(electroencephalographic, EEG)节律，通过增强清醒时的theta和alpha活动或睡眠时的慢波活动，潜在地影响健康参与者的警觉性并促进嗜睡。有一种理论认为，弱电流可以模拟或增强慢振荡和睡眠纺锤波，从而促进神经元可塑性以及睡眠记忆的巩固，正如在健康儿童和注意力缺陷/多动障碍儿童中观察到的so-tDCS，以及在年轻成人（19-28岁）中观察到的阳极tDCS。然而，最近的RCTs研究表明，尽管so-tDCS增强了慢波活动(slow wave activity, SWA)和纺锤波活动，但在年轻和健康成年人中对记忆巩固的改善并不比假刺激组好。在失眠方面，尽管睡眠期间的so-tDCS在非常小的样本中产生了有益的结果，但其在睡眠期间的应用有些困难，因此限制了其潜在的临床应用。当在白天(9:00-11:00, 14:00-17:00)进行刺激时，超过2周的高清晰度阳极tDCS具备通过降低默认模式网络(认为是睡眠的神经关联活动)和皮层下网络之间的功能连接，来增加老年人睡眠持续时间的潜力，可能抑制觉醒系统。然而，当在睡眠时间(22:00和22:46)之前进行刺激时，与阴极刺激和假刺激相比，阳极刺激健康对照组双侧前额叶皮层增加了清醒时的皮层唤醒(高频EEG功率)，并降低了TST，从而提高了警惕性。在特发性嗜睡症中也有类似的发现，但是这项研究没有对照组(表2和表4)。Frase和同事证实失眠患者的唤醒水平高于对照组，高唤醒水平预示着tDCS缺乏效果。然而，在这项研究中，他们没有发现在睡眠前(22:00和22:46)进行单次双额阳极或阴极tDCS对睡眠连续性或睡眠结构有任何影响。因此，觉醒期间的应用时间和基于觉醒水平的个体化tDCS方案是未来研究中应该考虑的因素。此外，如果根据前人研究，使用多个疗程的类似方案可能会导致更好的结果，这可能是令人感兴趣的探索。在这种情况下，家用刺激方案成为增加治疗次数和tDCS临床适用性的一种有效替代方案。
从本文的结果来看，在其他神经和精神病人群中，针对DLPFC或M1的阳极方案似乎更有效地治疗失眠和睡眠障碍。事实上，先前的研究结果也支持了在皮层额外侧区域应用阳极振荡刺激比阴极振荡刺激更有效。此外，刺激M1可以增加兴奋性突触后电位，逆转脑活动和生理异常，并可能增强内源性疼痛调节网络。因此，在没有适当的实验设计和中介模型的情况下，很难确定其他神经和神经精神病学人群睡眠的改善是直接源自刺激还是源自主要疾病症状的改善。无论如何，这些对睡眠质量和结构的影响不应该被忽视，并且可能有助于提高我们对睡眠网络紊乱的理解，从而开发更复杂的治疗方案。
其他无创大脑技术
在其他现有的无创调控技术中，经颅交流电刺激(transcranial alternate current stimulation, tACS)似乎有望治疗睡眠障碍。这种技术在头皮上施加低水平的交流电，以同步脑网络的振荡，增加低alpha和高theta活动等。在健康受试者中，已经证明在清醒状态下tACS可以诱导类似于睡眠压力状态的EEG活动，并在刺激响应者中诱导嗜睡。此外，与假刺激组相比，在慢波睡眠(slow wave sleep, SWS)期间刺激可以提高睡眠质量和效率。最近的一项双盲RCT研究对60名慢性失眠患者进行刺激(20天，每天40分钟，77.5 Hz，15Ma，真假刺激组靶区为前额和乳突区)，结果表明，与假刺激组相比，tACS缩短了入睡潜伏期，增加了总睡眠时间，改善了睡眠效率和质量，且没有副作用。鉴于这些结果，tACS应被视为另一种潜在的、安全的慢性失眠症干预措施。
偏倚风险
从表5和表6可以看出，在所有纳入的研究中，不同类别的研究存在相当大的偏倚风险。然而，如前所述，非常重要的是本文制定了相对宽松的纳入/排除标准，旨在纳入试点研究和非对照研究，试图“捕捉”这些技术对睡眠影响的任何证据(即使是推测的)，这可能会指导研究人员开发更强、更有效的方案。尽管使用这种严格的工具对非RCTs或非对照研究进行评估可能被认为是人为的，但我们决定基于其高质量标准，使用它来确定可能需要改进的领域和策略，以减少偏见，从而提高证据质量。尽管如此，我们的偏倚评估应该在这个特定的背景下进行解释，因为这些研究对该领域的发展肯定是有价值的。考虑到这一点，41项研究中只有11项报告了随机序列生成，只有3项研究报告了充分的分配隐藏。根据“选择性报道”类别的建议，如果以前没有发表定义结果的方案，或者不清楚已发表的报告是否包括所有预期结果，则偏倚水平被定为不确定。因此，所有的研究都属于这一类。与我们组发表的其他rTMS/tDCS系统综述一样，抗惊厥药或GABAergic药物的摄入或未报告，在“其他偏倚风险”类别中被评估为高风险或不确定。尽管没有临床代表性，但这些药物肯定可以改变治疗结果和“掩盖”这些技术的治疗效果。此外，通常观察到参与者和工作人员缺乏盲法(主要在开放标签研究中)，特别是在rTMS中，只有6项研究报告了充分的盲法。尽管正确的rTMS盲法可能需要更先进的设备(通常需要不同的线圈)，但不同的作者强调了改善rTMS中安慰剂对照和非特异性效应对照的重要性。此外，睡眠干预的内在安慰剂效应和年龄等重要混杂因素应在睡眠和大脑刺激研究中加以考虑。同样，尽管搜索了灰色文献，但也可能存在出版偏倚风险。总之，尽管我们的偏倚风险评估应在上述背景下进行解释，但它也鼓励研究者减少上述偏倚的可能来源，从而提高实时监测和诊断技术研究质量。此外，使用更“灵活”的工具对非对照研究进行评估的结果见补充材料。
局限性
本文的主要局限性是纳入了非对照的试点研究，这使一些结果具有指示性，但远没有结论性。此外，在一些研究中存在较高的偏倚风险，这要求在解释结果时要谨慎。尽管如此，这些观察到的证据仍可以为未来方案和研究设计的发展提供一些方向来推动该领域的发展。最后，研究样本和结果存在异质性，使得荟萃分析没有结果。
未来研究方向
无创脑刺激技术是改善失眠和其他神经和神经精神病患者睡眠的新颖治疗方法。然而，值得注意的是，相当一部分患者并没有从这种治疗中获益。因此，需要通过机器学习等方法，利用生物学、生理学和社会人口学因素预测rTMS/tDCS效果。这将有助于根据患者情况确定哪些技术和方案更有效，从而为开发rTMS/tDCS的个性化治疗方法铺平道路。还应考虑结合无创技术、预测不同治疗方法的个体化疗效以及这些技术对其他治疗方法(如睡眠药物或CBT-I)的补充。如何改善睡眠和其他疾病的症状(如疼痛、疲劳、运动症状)应立即进一步研究。改善不同临床症状最终可能有助于减少患者对药物（这里指可能加重更多睡眠问题的药物）的依赖，如阿片类药物和抗抑郁药物。最后，采用严谨的方法学设计的研究将有助于更好地评估和优化有睡眠问题的患者中rTMS/tDCS技术的使用。
结论
有初步证据表明，无创脑刺激技术，如tDCS，特别是rTMS，是安全的，可用于治疗睡眠障碍、失眠症状和改善睡眠质量，以及治疗多种神经和神经精神疾病所导致的睡眠质量下降。这些技术与其他治疗策略并行使用，也可能有助于改善伴随睡眠问题的其他症状。未来的研究应该试图解开不同疾病中睡眠改善的不同机制。尽管rTMS/tDCS具有潜在的好处，但在解释这些结果时需要谨慎，因为包括了非对照和准实验性的研究。需要更多的研究来减少偏倚，提高研究质量，并确定最佳的脑刺激参数，以促进其在睡眠障碍相关患者中的疗效。
5 实践点
使用无创脑刺激技术，如重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激，可以：
1)通过刺激或抑制不同脑区的神经活动来改变皮层兴奋性。
2)改善失眠症患者的客观和主观睡眠质量。
3)改善其他临床条件下的客观和主观睡眠质量。
6 研究议程
为了进一步评估无创脑刺激技术的应用，优化其疗效，需要：
1)进行大量的研究工作，以减少偏倚，提高研究质量。
2)优先识别治疗响应效果的生物、生理和社会人口学预测因素，以改进个体化医学。
3)鼓励确定理想的刺激方法来治疗失眠和其他情况下的睡眠障碍。
4)进一步探讨如何结合其他治疗方法。
总结：
本文回顾了重复经颅磁刺激和经颅直流电刺激在失眠患者，以及一些神经或神经精神类疾病患者所导致的睡眠障碍方面的应用。由于现有研究样本量较小，且实验设计过程不够严谨，如是否设置对照组，是否进行双盲或其他盲法，是否进行样本量估计等，相关描述较少。因此，这篇综述纳入了全部的相关研究，以探索该新兴技术在睡眠领域的所有潜在应用。结果表明这两种无创脑刺激技术均是安全的，但有效性仍需进一步大样本实验，并通过严谨的实验设计进行验证。
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